目标。诸如触觉之类的丧失感觉，未来或许可通过沿感觉神经通路进行电刺激来恢复。当这种刺激与电子传感器结合时，能够为使用者提供接近自然的皮肤感觉和本体感觉反馈。从感知层面而言，对躯体感觉脑区进行微刺激会产生局部的、特定模态的感觉，并且已有多项关于其可辨别性的时空参数研究。然而，目前缺乏通过多通道微刺激将大量自然产生的刺激编码为仿生感知的系统方法。更具体地说，生成用于明确诱发自然神经激活的时空模式尚未得到探索。方法。我们通过首先对多通道微刺激与下游神经反应之间的动态输入-输出关系进行建模，然后优化输入模式以尽可能接近地重现自然发生的触觉反应来解决这一问题。主要结果。我们在此表明，这种优化在麻醉大鼠的S1皮层中产生的反应与自然触觉刺激诱发的反应高度相似。此外，触觉刺激的压力和位置信息都被发现得到了高度保留。意义。我们的研究结果表明，目前提出的刺激优化方法在恢复自然水平的感觉方面具有巨大潜力。


一、引言


有朝一日，躯体感觉的丧失或许可以通过对中枢神经系统的直接电刺激来治疗。在动物模型中，评估微刺激诱发感觉的自然度颇具难度，因为这在很大程度上需要训练动物将这些感觉报告为在某些方面比自然刺激“更高”或“更低”的概念。例如，有研究表明，触觉压力的静态非线性转换可匹配自然触觉实验中的检测率和相对幅度辨别率。受试者同样可以报告空间比较（如“更偏向内侧”）。其他研究则探讨了对微刺激时间模式、空间变化和随机程度变化的敏感性。


尽管这些心理物理学研究显示了此类诱发感觉的可辨别潜力，但研究中常用的简单启发式选择脉冲模式（通常一次仅涉及单个电极）可能不足以重现自然的皮层激活和自然感觉。事实上，在人类中，向腹尾丘脑的单个电极施加恒定幅度的脉冲序列会诱发具有位置和模态特异性但“不自然”的感知。尽管此类信号可在脑机接口中提供有用反馈，但开发更具仿生特性的时空模式仍是一个待解决的问题。随着这些模式复杂性的增加，通过心理物理学方法在动物中评估性能的难度也随之增加，甚至可能达到不可行的程度。


提高微刺激诱发感觉真实感的一种可能方法是使用针对受试者、植入电极和神经元回路状态的动态仿生编码算法。一种相对简单的方法是在每个电极上根据预测的自然发放率注入电流脉冲。有研究人员采用这种方法来复制受损海马区的放电活动，另有研究显示，当将其应用于植入背根神经节的电极时，该方法可以自然的方式调节皮层活动。遗憾的是，这些方法基于刺激脉冲与诱发动作电位之间存在一一对应的假设。电生理证据表明，每个脉冲实际上会产生涉及许多细胞的时空活动模糊。事实上，对于可能用于诱发感知的电流范围，单个JD足球反波胆APP下载会对其导电区域30–100μm内的神经元元件产生直接影响。


鉴于这些效应，更合理的方法是在目标神经元群的上游位置传递微刺激脉冲模式，以跨突触方式诱导所需的下游激活。为此，我们开发了一种基于模型的控制方法，能够通过优化的丘脑内微刺激（ITMS）模式在躯体感觉皮层中诱发自然反应。这些模式在时空上类似于自然的放电率，其诱发的反应保留了大部分触觉参数信息。


二、方法


本研究植入了两个独立的JD足球反波胆APP下载阵列（见图2(a)–(b)），以便同步记录和刺激。第一个JD足球反波胆APP下载阵列位于前肢VPL丘脑的代表区，用于传递微刺激；第二个JD足球反波胆APP下载阵列位于S1的相应投射区域，用于测量刺激（自然触觉或微刺激）期间的持续神经活动。


我们在大鼠中研究了以下步骤（见图1）。获取一组对不同压力、持续时间和位置的矩形皮肤凹陷的下游响应，作为模板。然后，发送探测性ITMS（刺激刺激），并利用这些神经响应训练VPL微刺激效应的线性状态空间模型。之后，控制器优化一组脉冲模式，使其在模型中尽可能接近自然下游响应。然后将最优模式应用于VPL，记录响应，并评估响应的相似性。在此，我们考虑局部场电位(LFP)的多电极记录。作为替代方案，可以使用脉冲序列或脉冲计数集，但作为连续信号，LFP更易于状态空间建模。此外，我们可以使用均方误差和相关性作为可进行高效凸优化的指标。本研究专注于表征神经系统对自然触觉和优化微刺激的反应及其相似性。研究其在行为上带来的性能提升留待未来研究。

图1.实验时间线。ITMS：丘脑内微刺激。


01.手术方法


所有动物实验程序均经纽约州立大学下州医学中心动物护理和使用委员会批准。在urethane麻醉下，对9只雌性Long-Evans大鼠（250–350 g）进行急性手术，在丘脑腹后外侧核（VPL）和初级躯体感觉皮层（S1）植入电极阵列（见图2(b)）。在前6只动物中，VPL的JD足球反波胆APP下载阵列（MicroProbes Inc.）为2×8网格，由70%铂和30%铱制成，直径75μm，行间距500μm，行内电极间距250μm。柄长根据大鼠VPL的轮廓定制。两行完全相同，从内侧到外侧，每行的轴长为{8,8,8,8,8,7.8,7.6,7.4}mm。在剩余的动物中，我们在VPL使用了32通道4柄多触点硅基阵列（NeuroNexus A4x8-10mm-200-500-703-CM32）。由于该阵列在VPL中具有更高的触点密度和更小的插入力，因此取代了传统的微线阵列。每柄包含8个触点，间距200μm。在植入过程中，我们发现2–4个柄在部分触点上捕捉到对触觉的动作电位反应，这与已知的大鼠VPL图谱一致。


在前三只动物中，皮层电极阵列（Blackrock Microsystems）为32通道犹他阵列（见图2(b)）。电极排列成6×6网格（不含四个角），每个电极长1.5 mm，间距400μm。在剩余的6只动物中，我们改用4柄硅基多触点阵列（NeuroNexus A4x8-5mm-100-400-703-CM32）。该阵列使我们能够沿背腹轴测量活动，这是犹他阵列无法实现的空间维度。这使我们不仅可以在皮层表面，还可以在不同皮层层测试我们的优化效果。电极阵列使用立体定位坐标定位到S1的手指区域（前囟外侧4.0 mm，前0.5 mm）。VPL电极阵列以VPL内侧分区手部表征的立体定位坐标为中心。

图2.(a)对前爪腹面不同触摸部位施加的自然触觉刺激。(b)通过初级躯体感觉皮层（S1）场电位和丘脑腹后外侧核（VPL）放电率测量的触摸反应。(c)通过VPL阵列施加的多通道微刺激，同时在S1记录局部场电位（LFP）。（插图）微刺激模式参数化：对于每个通道，脉冲串的幅度由包络信号调制。每个刺激通道对应相邻的电极对。(d)微刺激建模序列示例（上）、对应的S1反应轨迹（中）和线性模型输出（下）。


为了在插入阵列后恢复稳定的神经活动，我们在插入后等待2小时再开始神经记录和刺激，并通过小剂量补充urethane维持稳定的麻醉平面。